02/11/2026
La professoressa Silvia Giordano, direttore del Laboratorio di Biologia Molecolare del Cancro di INOC – Istituto Nazionale Oncologico Candiolo
Dopo l’mRNA, le terapie a tRNA aprono una strada nuova per correggere le mutazioni genetiche che bloccano la produzione delle proteine, anche nei tumori. Resta però un nodo: portare la molecola dentro le cellule. Ne parliamo con la professoressa Silvia Giordano, direttore del Laboratorio di Biologia Molecolare del Cancro di INOC – Istituto Nazionale Oncologico Candiolo.
Nel nuovo mondo delle terapie a RNA per le malattie genetiche, comprese quelle oncologiche, l’RNA transfer, o tRNA, ha occupato finora una nicchia relativamente piccola, rispetto all’mRNA, ma le cose stanno cambiando e ora si comincia a parlare di terapie basate sul tRNA. Per sviluppare un farmaco efficace di questo tipo, servono due cose: una molecola capace di agire e un sistema che la porti dove serve. Per fortuna, la strada che ha portato a formulare le terapie con mRNA, come i vaccini personalizzati per ridurre le recidive e le metastasi del melanoma, offre indicazioni preziose anche per le terapie con tRNA.
Ma che cos’è il tRNA? Le cellule del nostro corpo producono continuamente proteine, che sono indispensabili al loro stesso funzionamento. Per costruirle, seguono le istruzioni contenute nell’RNA messaggero, o mRNA. Possiamo immaginare l’mRNA come una ricetta e gli amminoacidi – i mattoni delle proteine – come gli ingredienti: il tRNA trasferisce, come indica il nome, gli amminoacidi al ribosoma, che legge la ricetta e li inserisce nell’ordine giusto, allungando la catena proteica.
Nell’mRNA sono presenti sequenze che segnalano quando la proteina è completa: sono i codoni di stop. Alcune mutazioni genetiche, però, alterano questi codoni, che lanciano il segnale di stop prima del dovuto. È come mettere un punto a metà di una frase: il messaggio si interrompe e perde il suo significato. La cellula produce, così, una proteina incompleta, che spesso non funziona, oppure non riesce proprio a produrla. I danni sono rilevanti: si stima che un caso su dieci di malattia genetica ereditaria sia dovuto a queste mutazioni.
La soluzione individuata dai ricercatori consiste nel modificare il tRNA perché riconosca lo stop prematuro, lo bypassi, e inserisca egualmente l’amminoacido giusto nel punto giusto, permettendo alla costruzione della proteina di proseguire. Questo tRNA modificato viene chiamato “soppressore”, perché silenzia il segnale di arresto indebito. In sintesi, si sta cercando di sfruttare il tRNA come una molecola-cavallo di Troia per annullare l’effetto delle mutazioni genetiche che inducono i cosiddetti ‘codoni di stop’ a interrompere anzitempo la sintesi proteica, ottenendo di nuovo una proteina completa e funzionante. Tutto questo, senza modificare il DNA.
Fin qui, sembrerebbero non esserci ostacoli allo sviluppo rapido di terapie a tRNA, tuttavia resta da sciogliere un altro nodo. Si deve trovare il mezzo per portare con la massima efficacia possibile il tRNA soppressore dentro le cellule. Nelle terapie a base di mRNA, si usano delle nanoparticelle lipidiche, cioè di grassi, che proteggono la molecola e la fanno entrare nella cellula. Vediamo con la professoressa Silvia Giordano, ordinaria di istologia all’Università di Torino e direttore del Laboratorio di Biologia Molecolare del Cancro di INOC – Istituto Nazionale Oncologico Candiolo, quali sono le molecole che possono funzionare da carrier nel caso del tRNA soppressore.
Com’era prevedibile, trattandosi comunque di RNA, i vettori più adatti sono sempre minuscole particelle lipidiche, ma non le stesse impiegate per le terapie a mRNA. Occorre, perciò, riprogettarle: anche in questo caso, i ricercatori, dopo averle identificate, le hanno modificate per accrescerne la capacità di proteggere e trasportare il tRNA all’interno della cellula.
La loro efficacia è stata già provata?
Sì, in via sperimentale, nella fibrosi cistica. Questa malattia genetica dipende dai difetti di una proteina che regola il passaggio di sali attraverso la membrana delle cellule e contribuisce a mantenere le secrezioni correttamente idratate. Una parte dei casi di fibrosi cistica è dovuta a mutazioni che rendono aberranti i codoni di stop, ed è su queste forme che si concentra la messa a punto delle nanoparticelle lipidiche. Il trattamento è stato studiato in cellule umane, in topi e in piccoli modelli di tessuto coltivati in laboratorio a partire da cellule di pazienti, chiamati organoidi. Nei topi, la somministrazione per inalazione ha portato il tRNA alle cellule dei polmoni e aumentato la produzione della proteina completa. Sono risultati promettenti, ma occorrono ulteriori studi per capire se questo approccio sarà sicuro ed efficace nelle persone.
Oltre alla fibrosi cistica, per quali malattie si stanno studiando queste terapie?
Una possibilità è quella di utilizzarle per restituire alle cellule tumorali alcuni dei loro “freni” naturali. Alcune proteine, chiamate oncosoppressori, impediscono alle cellule di moltiplicarsi senza controllo. Una mutazione che introduce uno stop prematuro può interromperne la produzione. Un tRNA soppressore potrebbe aiutare la cellula a superare questo segnale e a tornare a produrre la proteina completa. Questo approccio è stato studiato, per esempio, per p53, un importante regolatore della crescita cellulare; uno studio ha infatti riportato che l’utilizzo di tRNA soppressori ha permesso il recupero dell’attività di p53 e una riduzione della crescita di tumori umani trapiantati nei topi.
Questa strategia potrebbe essere utilizzata in tumori con specifiche mutazioni che interrompono prematuramente la produzione di una proteina?
In parte sì, ma non può risolvere tutte le alterazioni degli oncosoppressori. Per esempio, se il gene è completamente assente, allora non ci sono più istruzioni da “completare”. Prima di un’applicazione clinica bisogna, inoltre, dimostrare che il tRNA raggiunga un numero sufficiente di cellule tumorali, ripristini una proteina funzionante e non interferisca significativamente con i normali segnali di stop. Le terapie oncologiche con tRNA sono quindi una possibilità concreta di ricerca, ma l’efficacia e la sicurezza nell’uomo devono ancora essere dimostrate.
Lo studio sulle nanoparticelle lipidiche per il tRNA soppressore nella fibrosi cistica è stato pubblicato su Science il 27 agosto 2026; una sintesi divulgativa è disponibile sul sito dei National Institutes of Health. Il gruppo della professoressa Giordano lavora nel Laboratorio di Biologia Molecolare del Cancro di INOC, uno dei 41 laboratori e unità di ricerca sostenuti dalla ricerca a Candiolo.
Maurizio Menicucci – Giornalista scientifico
