C’è una regola medica, particolarmente valida in oncologia: non si deve somministrare un farmaco a un paziente che è resistente a quel farmaco, perché lo si espone inutilmente agli effetti collaterali e lo si sottrae ad altre possibili cure.
Nel caso del carcinoma metastatico del colon, le statistiche indicano che solo circa la metà dei pazienti trae beneficio dalla chemioterapia. Per l’altra metà, invece, il trattamento risulta inefficace. Il problema principale è che è difficile stabilire in anticipo chi risponderà alla terapia e chi no.
Una possibile soluzione arriva dall’Istituto di Candiolo IRCCS, grazie al lavoro dei ricercatori del laboratorio di medicina traslazionale del cancro diretto da Livio Trusolino e Andrea Bertotti.
Gli studiosi hanno lavorato sugli organoidi conservati nella biobanca: campioni donati dai pazienti e coltivati in laboratorio che riproducono fedelmente le caratteristiche biologiche dei tumori originari. Questi modelli rappresentano uno strumento fondamentale per comprendere i meccanismi molecolari alla base della resistenza ai farmaci.
Nel caso del carcinoma metastatico del colon, i ricercatori hanno analizzato una combinazione di farmaci nota come FOLFIRI.
È emerso che la diversa sensibilità degli organoidi dipende dalla capacità di alcuni enzimi di riparare i danni al DNA causati dalla chemioterapia.
La chemioterapia utilizzata nei tumori del colon è genotossica, cioè danneggia il DNA delle cellule tumorali. Tuttavia, alcune cellule possiedono enzimi in grado di riparare questi danni.
Le cellule che resistono alla terapia sono quelle in cui questi enzimi sono particolarmente attivi, permettendo loro di sopravvivere e continuare a proliferare.
I ricercatori hanno identificato un enzima chiave coinvolto nella resistenza, situato al vertice di una via di segnalazione molto importante. Anche se non esistono ancora inibitori diretti per questo enzima, è stato individuato un alleato: l’enzima ATM.
Gli inibitori di ATM sono già in fase clinica e, nei modelli preclinici, hanno dimostrato di poter “risensibilizzare” le cellule tumorali alla chemioterapia.
L’aggiunta di inibitori di ATM alla chemioterapia FOLFIRI ha mostrato risultati promettenti nei modelli preclinici.
Tuttavia, esiste un rischio da valutare: sia la chemioterapia sia gli inibitori di ATM sono genotossici e potrebbero danneggiare anche le cellule sane. Questo aspetto sarà centrale nelle future sperimentazioni cliniche.
La biobanca dell’Istituto di Candiolo, sostenuta dalla Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro, è una risorsa fondamentale per questo tipo di studi.
Si tratta di una struttura aperta alla comunità scientifica internazionale (open science), che consente ai ricercatori di accedere ai modelli biologici previa valutazione dei progetti da parte di un comitato scientifico.
I risultati ottenuti potrebbero avere implicazioni anche per altri tipi di tumore.
In particolare, esistono analogie con:
Questo suggerisce che i meccanismi di resistenza individuati potrebbero essere condivisi tra diversi tipi di cancro.
