17/07/2026
La molecola RiboTAC colpisce l’RNA messaggero dell’oncogene MYC: lo studio internazionale guidato da Candiolo, Dana-Farber e Scripps, pubblicato sulla rivista Blood, apre una nuova via per il mieloma multiplo.
Si chiama c-MYC, si trova sul cromosoma 8, e fu scoperto negli anni ’80 da John Michael Bishop e Harold Varmus, premiati col Nobel nel 1989 per essere riusciti a dimostrare per la prima volta le radici genetiche del cancro. La loro prova era, appunto, c-MYC: un vero e proprio supergene, del quale non abbiamo ancora finito di esplorare le numerose e complesse attività.
Quel che sappiamo è che contiene le istruzioni per sintetizzare una proteina omonima – sempre c-MYC, dunque, o semplicemente MYC – alla quale è affidato un compito che è perfino riduttivo definire cruciale: quello di regolare come un direttore d’orchestra, accendendosi, o spegnendosi, il 15 per cento dei geni coinvolti nella crescita, nella divisione e nel metabolismo delle cellule.
Questo, però, è il suo volto ‘per bene’, perché MYC è in realtà un ‘proto-oncogene’, il che significa che in certe occasioni diventa molto pericoloso. Quando, ad esempio, per via di alterazioni genetiche che ne aumentano l’attività, sfugge ai normali meccanismi di controllo, può andare disastrosamente al di là dei suoi compiti: resta sempre acceso, continuando a produrre enormi quantità della sua proteina, che ordinano alle cellule di moltiplicarsi all’infinito.
In tal modo, si trasforma in una sorta di amplificatore universale del cancro: si stima che la sua attività sia alterata in circa il 70% dei tumori umani. E questo spiega perché c-MYC è uno degli obiettivi più studiati della ricerca oncologica.
Ovviamente, non si tratta di prendere come bersaglio il gene, che è una parte vitale e insostituibile del DNA, quindi il danno sarebbe permanente, ma di bloccarne parzialmente, o temporaneamente, la proteina, considerando che le cellule tumorali, data la loro estrema dipendenza dai suoi alti livelli, sono molto più vulnerabili di quelle sane a una semplice riduzione. Ma c’è un problema: colpire la proteina MYC è considerato una delle missioni più impossibili della farmacologia oncologica, perché la sua struttura, liscia e variabile (‘intrinsecamente disordinata’) offre pochi appigli stabili ai farmaci molecolari.
Dal momento che la proteina MYC è così ‘undruggable’ all’attacco diretto, negli ultimi decenni la ricerca si è concentrata soprattutto sulle strategie indirette, cercando di agire su altri meccanismi cellulari attivati da MYC, o sulle vulnerabilità che questo oncogene genera nella cellula tumorale.
I risultati sono stati alterni, ma non decisivi. Ora, però, uno studio appena pubblicato sulla prestigiosa rivista Blood, il giornale ufficiale della società americana di ematologia, propone un radicale cambio di prospettiva: anziché tentar di colpire la proteina MYC, o i suoi effetti sulla cellula, propone di mirare all’mRNA (RNA messaggero) che contiene le istruzioni per produrla.
La soluzione sperimentata con successo dal gruppo internazionale, che è formato da INOC – Istituto Nazionale Oncologico Candiolo, dal Dana-Farber Cancer Institute di Boston e dallo Scripps Institute for Biomedical Innovation & Technology di Jupiter (Florida), consiste in una piccola molecola sintetica, la RiboTAC, “che – spiega il dottor Eugenio Morelli dell’INOC – funziona come una chimera a due teste: da un lato riconosce in modo selettivo l’RNA di MYC, dall’altro richiama una ribonucleasi naturale della cellula, la RNasi L, che lo degrada. In questo modo la proteina MYC non viene più prodotta e la cellula tumorale perde uno dei principali motori della sua crescita“.
“La novità – prosegue Morelli, che la Fondazione Allegra Agnelli per la Ricerca sul Cancro ha riportato in Italia nel 2024, dopo sette anni al Dana-Farber – consiste nel fatto che le terapie tradizionali cercano di bloccare la proteina quando è già stata prodotta. Noi interveniamo un passo prima: l’RNA messaggero è il libretto di istruzioni che la cellula utilizza per costruire quella proteina. Con il RiboTAC lo eliminiamo prima che possa essere letto, impedendo così alla cellula di produrre MYC“.
Con il collega Domenico Maisano, del Dana-Farber, siamo partiti studiando diverse linee cellulari di mieloma multiplo in laboratorio, per verificare che RiboTAC colpisse selettivamente il suo bersaglio. Poi, l’abbiamo testata su campioni di cellule tumorali prelevate dal midollo osseo di pazienti con mieloma multiplo, mantenendo il loro microambiente naturale, per avvicinarci il più possibile alle condizioni reali della malattia. Infine, abbiamo confermato l’attività della molecola-chimera in modelli animali, osservando una significativa riduzione della crescita del mieloma. Il farmaco ha mostrato un buon profilo di tollerabilità e un’attività ancora maggiore se associato ad alcune terapie già in uso nella pratica clinica.
È il prossimo obiettivo. Ora abbiamo completato una fase fondamentale dello sviluppo del farmaco, dimostrando che questa strategia è efficace in modelli preclinici rilevanti. Il passaggio alla sperimentazione clinica richiederà ulteriori studi di ottimizzazione e validazione, ma i risultati ottenuti rappresentano una solida base per proseguire lo sviluppo di questa nuova classe di molecole. Le potenziali applicazioni vanno ben oltre il mieloma multiplo, perché MYC è coinvolto in numerosi tumori ematologici e solidi. Ma l’aspetto forse ancora più importante è che il nostro studio non introduce soltanto una nuova molecola contro MYC: dimostra un principio più generale, cioè che l’RNA può essere colpito selettivamente con la stessa chimica dei farmaci che oggi utilizziamo per bersagliare proteine e DNA.
Sì, il nostro obiettivo è estendere questo approccio ad altri RNA coinvolti nel cancro, ad esempio agli RNA non codificanti, una vasta classe di molecole che regolano il comportamento delle cellule e rappresentano uno dei principali ambiti di ricerca del nostro laboratorio. Crediamo che il trascrittoma, cioè l’insieme di tutte le molecole di RNA prodotte a partire dal DNA, rappresenti una straordinaria riserva di nuovi bersagli terapeutici, ancora in gran parte inesplorata, e che nei prossimi anni possa offrire opportunità paragonabili a quelle che le proteine hanno rappresentato per la farmacologia negli ultimi decenni.
Studi come questo nascono dal sostegno dei donatori. Con il tuo 5X1000 alla Fondazione Allegra Agnelli per la Ricerca sul Cancro – Candiolo (codice fiscale 97519070011) rendi possibile la ricerca su nuovi bersagli terapeutici a Candiolo. Dona il tuo 5X1000.
Maurizio Menicucci – Giornalista scientifico
