Tumore colon-retto: superare la resistenza ai farmaci

La resistenza ad alcuni farmaci, come gli anti-EGFR, che questo carcinoma acquisisce nel tempo, non è più un ostacolo quasi insormontabile alle cure, perché ora abbiamo sciolto due nodi fondamentali di questo complesso meccanismo di autodifesa.

Il primo, in parte già noto, è che le cellule ribelli alla terapia tradizionale si possono indurre a una sorta di collasso biologico, forzandole a replicarsi nonostante i danni accumulati. Il secondo – questa la novità – è che, proprio quando sembrano all’apice dell’aggressività, avrebbero più bisogno di fermarsi a riparare i danni dovuti alla loro stessa iperproliferazione.

Se in questo momento di particolare debolezza gli si impedisce di rallentare, gli errori accumulati a ogni divisione cellulare le porteranno a un punto di non ritorno.

La svolta nella ricerca

La svolta, che dà speranze concrete a decine di migliaia di pazienti affetti da cancro al colon e al retto – il secondo in Italia tra gli uomini, con 27.500 diagnosi annue, e il terzo tra le donne, con 21.200 – si deve ai ricercatori coordinati da Sabrina Arena, professoressa associata del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino e direttrice del laboratorio di Translational Cancer Genetics dell’IRCCS di Candiolo.

Lavorando con il sostegno della Fondazione Allegra Agnelli per la Ricerca sul Cancro – Candiolo e della Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, il team è riuscito, appunto, a individuare, sotto l’apparente potenza delle cellule cancerose resistenti, una finestra temporale di estrema fragilità. In questa fase, come spiega il loro studio pubblicato sulla rivista EMBO Molecular Medicine, queste cellule proliferano in una condizione di forte stress biologico, accumulando danni al DNA e alterazioni metaboliche.

Quando viene bloccato il sistema che consentirebbe loro di fermarsi e ripararsi, è come se si togliesse il freno a un motore già al limite: la cellula è costretta a continuare a correre fuori giri, gli errori si moltiplicano e il sistema finisce per collassare. È su questa vulnerabilità che si possono costruire nuove strategie terapeutiche.

Lo “stress replicativo”: il tallone d’Achille delle cellule resistenti

Professoressa Arena, come si manifesta questa vulnerabilità?

È uno “stress replicativo”: le cellule resistenti continuano a proliferare sotto pressione terapeutica, ma pagano un prezzo biologico elevato: accumulano danni al DNA, squilibri nel metabolismo dei nucleotidi e difficoltà nel completare la duplicazione corretta del genoma. In pratica, sembrano più forti perché sfuggono al farmaco, ma sviluppano delle caratteristiche che, se individuate, possono diventare veri e propri ‘Talloni di Achille’.

Questo stress, siamo anche riusciti a misurarlo con più approcci sperimentali indipendenti: il comet assay, per contare i danni al DNA, il marcatore γ-H2AX per visualizzare le rotture del DNA, il DNA fiber assay per osservare il rallentamento delle forcelle replicative, l’analisi del ciclo cellulare, l’analisi metabolica e lo studio su organoidi derivati da pazienti.

Come si fa a portare in massa le cellule cancerose resistenti alla rovina riproduttiva?

Si blocca WEE1, una proteina che funziona come un freno di sicurezza. WEE1 permette alla cellula di fermarsi, riparare il DNA e poi ripartire. Se la inibiamo, la cellula resistente non riesce più a prendere tempo: nonostante il DNA danneggiato, entra in divisione forzata, così gli errori si accumulano fino a superare una soglia critica e la cellula va incontro a morte.

L’oncologia fa già uso di inibitori di WEE1. Quali elementi la vostra scoperta aggiunge alla strategia complessiva?

Prima di tutto, identifica un contesto che non era stato ancora esplorato dove questa strategia può essere particolarmente utile: il carcinoma colorettale metastatico (mCRC), che ha sviluppato resistenza secondaria alle terapie anti-EGFR. Inoltre, suggerisce possibili biomarcatori, come alti livelli di γ-H2AX, per selezionare i tumori più vulnerabili, e indica una combinazione razionale con irinotecano, un chemioterapico già utilizzato nella terapia del mCRC, capace di aumentare il danno al DNA, mentre WEE1 impedisce la riparazione, portando a morte “catastrofica” della cellula tumorale.

Le prospettive per i pazienti e la scelta del colon-retto

Quale sarà il prossimo passo del vostro progetto?

Sarà importante valutare inibitori di WEE1 di nuova generazione, più selettivi e meglio tollerati, da soli o in combinazione con chemioterapici, nei pazienti che hanno esaurito le opzioni dopo terapia anti-EGFR. In parallelo, cercheremo di identificare biomarcatori sempre più accurati per selezionare i pazienti che potrebbero beneficiare di più di questo approccio.

Perché vi siete focalizzati sul cancro al colon?

Innanzitutto, perché è uno dei più diagnosticati e, nelle fasi più avanzate, insidiosi. Inoltre, nel carcinoma colorettale metastatico i farmaci anti-EGFR hanno migliorato la cura di molti pazienti, ma la resistenza acquisita resta quasi inevitabile e lascia poche alternative terapeutiche. Infine, è caratterizzato da instabilità genomica e stress replicativo, due elementi che rendono particolarmente interessante colpire i meccanismi di risposta al danno del DNA.

È possibile applicare questa strategia anche ad altri tumori?

Potenzialmente sì. Lo stress replicativo e la dipendenza dai checkpoint del ciclo cellulare non sono esclusivi del colon-retto. Tuttavia, ogni tumore ha una propria biologia: per questo la strategia va convalidata modello per modello e, soprattutto, paziente per paziente.

Dentro il laboratorio: una ricerca traslazionale e multidisciplinare

Che cosa utilizzate nei vostri laboratori?

Una gamma molto ampia di materiali e tecnologie. Modelli cellulari di tumore colorettale sensibili e resistenti ai farmaci, organoidi derivati da pazienti, xenotrapianti in modelli murini, farmaci mirati, chemioterapici, inibitori della risposta al danno del DNA, anticorpi per marcatori molecolari e piattaforme avanzate di imaging, sequenziamento, metabolomica e analisi bioinformatica.

Quali discipline sono coinvolte nelle vostre ricerche?

La ricerca oncologica è un lavoro sempre più multidisciplinare, affiancato da sofisticate piattaforme tecnologiche e bioinformatiche. Per citare alcune aree che hanno contribuito di più a questo studio: oncologia molecolare, biologia cellulare, genetica dei tumori, farmacologia, patologia, bioinformatica, metabolomica, imaging avanzato, modelli preclinici, statistica e oncologia clinica. È proprio dall’integrazione di queste svariate competenze che speriamo possano nascere i risultati più innovativi.

Questo viene definito uno studio tipicamente traslazionale: che cosa vuol dire?

Che nasce da un problema clinico reale, in questo caso la resistenza acquisita ai farmaci. Questo problema viene dapprima studiato in laboratorio, con modelli preclinici e sperimentali vicini alla malattia umana, come gli organoidi.

Subito dopo, si prova a riportare il risultato verso la clinica, con l’obiettivo di migliorare o disegnare nuove strategie terapeutiche. In altre parole, è una ricerca che fa continuamente da ponte tra il letto del paziente e il laboratorio, e viceversa.

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Maurizio Menicucci – Giornalista scientifico