Il cancro, le sue mutazioni e l’immunoterapia

Maurizio Menicucci: Le attività di cura e di ricerca dell’Istituto di Candiolo – IRCCS sono tutte dedicate al cancro che, come sappiamo, si manifesta in centinaia di forme diverse. Ma c’è un tratto comune, qualcosa che permette di definire veramente così tutte queste patologie? Quello che la scienza ha ormai chiarito è che le cellule tumorali sono cellule impazzite che si servono, per farci del male, degli stessi meccanismi genetici su cui si fonda tutta la materia vivente. Approfittano di errori, di mutazioni localizzate nel DNA e nell’RNA. Quindi possiamo affermare che tutte le forme di tumori cominciano così?

Dr.ssa Anna Sapino: Direi di sì. Queste cellule vogliono essere numerose senza avere un mandato ben preciso se non quello di crescere, crescere creando danno all’organismo.

Maurizio Menicucci: Recenti studi dicono che ci si ammala di cancro sempre più giovani.

Dr.ssa Anna Sapino: Purtroppo sì. Vediamo una riduzione dell’età d’insorgenza dei tumori che in parte è anche dovuto a una diagnosi più precoce. Vi sono tumori che hanno un tempo di crescita lento, per cui dal momento dell’inizio al momento della manifestazione possono passare anche decenni. Quindi, miglior diagnosi significa maggiore attenzione da parte dei giovani anche a prestarsi a degli screening. E poi soprattutto gli stili di vita dei giovani con abusi come fumo, alcol, droghe possono essere alla base di questi danni che avvengono nella cellula e ne creano poi la trasformazione in cancro.

Maurizio Menicucci: Ad esempio l’esposizione ambientale, cioè agli inquinanti.

Dr.ssa Anna Sapino: Anche l’esposizione ambientale ha un suo effetto. Si è visto che l’esposizione ambientale allo smog influisce per almeno il 5% dei tumori polmonari su soggetti che non sono mai stati esposti al fumo.

Maurizio Menicucci: In ogni caso, il rischio di sviluppare un tumore resta legato all’avanzare degli anni. Non è che finiremo per scoprire che stiamo conducendo una guerra in gran parte vana ai meccanismi responsabili dell’invecchiamento?

Dr.ssa Anna Sapino: Devo ammettere che l’invecchiamento non è una causa, ma è un habitat ideale per lo sviluppo del tumore. Perché così come per le automobili che a un certo punto non possiamo più riparare perché ci mancano i pezzi di sostituzione, così capita alle nostre cellule, a seguito dell’incapacità di riparare agli errori del DNA. Noi stiamo producendo dei protocolli che considerino la fragilità dell’anziano come soggetto per potergli garantire comunque una cura che sia efficace il più possibile, con una qualità di vita che a una certa età ci meritiamo di vivere.

Maurizio Menicucci: Curare i tumori agendo sulle cellule dell’apparato immunitario. Quello che pochi anni fa era una promessa qui all’Istituto di Candiolo – IRCCS sta diventando realtà. Vi lavorano sette gruppi di ricerca, in tutto 30 ricercatori riuniti in un progetto piattaforma, il Cancer Im-Gen, che vanta 29 pubblicazioni in cinque anni di attività. Possiamo dire che voi cercate di aiutare i vostri pazienti a battere il cancro, rinforzando le loro stesse armi naturali.

Dr. Enzo Medico: Sì, è così. Di fatto, le cellule diventano maligne e tumorali perché accumulano mutazioni. Accumulando mutazioni, possono essere riconosciute come estranee dal nostro sistema immunitario: solo che loro mettono in atto delle difese per rendersi invisibili e in questo modo riescono comunque a crescere. Noi vogliamo invece restaurare la difesa immunitaria naturale in modo da consentire al paziente di combattere e a volte eradicare il tumore.

Maurizio Menicucci: L’immuno-genomica, così si chiama questo nuovo settore della ricerca oncologica, che punta a sfruttare le nuove conoscenze della genomica per aumentare la capacità del sistema immunitario di riconoscere e distruggere le cellule cancerose, ed esplora due strade. Una è la cosiddetta immunoterapia checkpoint, che consiste nel rimuovere i segnali di stop, i checkpoint appunto, messi in azione dalle cellule tumorali per difendersi da quelle immunitarie. Si tratta dunque di potenziare direttamente la reazione contro il tumore.

Dr. Enzo Medico: Stiamo studiando i meccanismi attraverso cui alcuni farmaci come l’anti Pd uno e l’anti Pdl uno riescono effettivamente a sbloccare il sistema immunitario che era stato frenato dalle cellule neoplastiche. Questo approccio si è dimostrato efficace in alcuni linfomi e anche in alcuni tumori solidi, alcuni sarcomi. La genomica in questo caso ci aiuta a studiare e capire quali casi hanno accumulato più mutazioni e quindi sono meglio riconoscibili come estranei. Sono proprio questi casi che hanno le maggiori probabilità di rispondere a questa immunoterapia checkpoint.

Maurizio Menicucci: L’altra strada è l’immunoterapia, detta adottiva, e consiste nell’inoculare nell’organismo cellule immunitarie killer modificate per riconoscere più efficacemente il tumore.

Dr. Enzo Medico: In Istituto abbiamo sviluppato e stiamo ancora sviluppando tecnologie per modificare le cellule immunitarie del paziente introducendogli un recettore artificiale. Si chiama CAR Chimeric Antigen Receptor. Grazie a questo recettore artificiale queste cellule vanno a riconoscere più selettivamente le cellule tumorali. Quindi è come se noi riuscissimo ad aumentare il numero di cellule che riconoscono il tumore. Le cellule vengono prelevate dal paziente, ingegnerizzate, poi le facciamo duplicare, crescere, espandere, si dice, e poi le rifondiamo nel paziente. In questo modo potenziando la sua risposta immunitaria al tumore. Alla fine del trattamento possiamo vedere l’azione di killing, cioè di uccisione delle cellule tumorali da parte delle CAR killer.

Maurizio Menicucci: Contro quali tipi di cancro queste terapie sono più efficaci?

Dr. Enzo Medico: Queste terapie hanno ormai efficacia clinica dimostrata. Sono in uso clinico contro alcune leucemie e linfomi. La battaglia più dura è contro i tumori solidi perché bisogna penetrarli e sono più difficili da aggredire. Noi in particolare stiamo usando cellule natural killer. Si chiamano dei particolari killer per riconoscere e uccidere anche tumori solidi.

Maurizio Menicucci: Possono essere reinfuse solo nel paziente da cui le avete prelevate o anche in altri pazienti?

Dr. Enzo Medico: E questa domanda è importante perché in realtà per ogni paziente fare il prelievo, ingegnerizzare le cellule, riespanderle, poi reinfonderle ha costi molto, molto elevati. Su questa linea noi stiamo proprio lavorando a delle cellule che possano essere usate anche in più pazienti quindi tutto il lavoro di espanderle, ingegnerizzarle e verificarne l’efficacia si fa una volta e poi ne possono beneficiare più pazienti con costi chiaramente ridotti.

Maurizio Menicucci: C’è pericolo di rigetto?

Dr. Enzo Medico: Un po’ il pericolo c’è: però abbiamo anche la capacità di ingegnerizzare queste cellule per renderle loro stesse trasparenti al sistema immunitario. Quindi ridurre questa possibilità: fa parte delle tecnologie di ingegnerizzazione di questi effettori su cui stiamo lavorando.