Virus oncolitici: cavalli di Troia degli anticorpi contro il cancro

L’idea di sfruttare il sistema immunitario come arma potente e selettiva nei confronti dei tumori è stata per molti anni uno degli obiettivi che la Medicina ha cercato con più ostinazione.

Questa linea di ricerca, che impegna da tempo anche l’Istituto di Candiolo – IRCCS, ha originato diversi indirizzi che si stanno traducendo in altrettante offerte terapeutiche.

Immunoterapia oncologica: gli approcci consolidati

Il primo in ordine di tempo di questi indirizzi a essere sviluppato sfrutta la prerogativa di alcuni farmaci, inibitori dei recettori PD-1 e anti-CTL-4, di riattivare i linfociti T, un tipo di globuli bianchi fondamentale nella prima risposta immunitaria verso i tumori: questa capacità è diventata una linea di terapia fondamentale in alcuni tipi di tumore, in particolare il melanoma, il tumore del polmone, e i tumori gastrointestinali e urologici.

Le Cellule CAR-T tradizionali

Un altro indirizzo è rivolto alla possibilità di modificare geneticamente in laboratorio i linfociti prelevati dal paziente, trasformandoli nelle cosiddette cellule CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T Cells), cioè ‘armandoli’ con anticorpi specificamente diretti verso un bersaglio (l’antigene) espresso dal tumore.

Una volta reinfuse nel paziente, le CAR-T sono in grado di trovare ed eliminare in modo molto selettivo le cellule tumorali. Questo trattamento è attualmente la terapia standard in alcune forme di linfomi che tendono a recidivare dopo una prima linea di cura, nel mieloma multiplo refrattario e nella leucemia linfoblastica del bambino e dell’adulto.

Virus oncolitici: la nuova frontiera delle CAR-T endogene

L’immunoterapia oncologica, però, avanza di continuo e con grande rapidità verso nuovi traguardi. L’ultima frontiera, appena ufficializzata nel corso del recente congresso della Società Americana di Ematologia, è rappresentata dalla possibilità di generare le cellule CAR direttamente nel paziente, perciò senza doverne prelevare i linfociti e modificarli all’esterno.

Il principio è quello del cavallo di Troia: si utilizzano virus depotenziati nella loro capacità di offendere il nostro organismo, e li si adopera per trasportare dentro il paziente i geni del recettore CAR. Il virus vettore consegnerà ai linfociti T del paziente tali anticorpi, che verranno integrati nel genoma dei linfociti, rendendoli così specifici ed attivi verso il tumore.

Per entrare più nel dettaglio di queste nuove terapie basate sulle CAR-T endogene, chiediamo aiuto a Fabrizio Carnevale Schianca, oncologo responsabile del programma trapianti e terapia cellulare dell’Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico di Candiolo.

Come funzionano i virus oncolitici

“Il punto di partenza sono i virus cosiddetti ‘oncolitici’, che possono, cioè, infettare e danneggiare in modo selettivo le cellule tumorali. Questi virus vengono prima resi innocui verso l’uomo spegnendo in laboratorio alcuni loro geni e rimpiazzandoli con tratti di DNA idonei a ‘costruire’ recettori specifici verso il tumore.

Poi, vengono infusi nel paziente, dove, grazie alle modifiche, possono essere ‘avvistati’ dai linfociti T che li attaccano. Nell’eliminarli, però, i linfociti T integrano nel proprio DNA le istruzioni, veicolate dai virus manipolati, per ‘formare’ i recettori CAR sulla loro superficie. In tal modo, si trasformano in cellule CAR specifiche per il tumore“.

Vantaggi delle CAR-T endogene con virus oncolitici

Quali sono i vantaggi rispetto alle CAR-T tradizionali?

“Potrebbero ridurre di molto sia i tempi per ottenere le cellule CAR (attualmente tra il prelievo dei linfociti e la loro reinfusione ci vogliono 3/4 settimane), sia i costi di produzione, sia gli effetti collaterali, cioè le reazioni che si verificano nel paziente dopo la reinfusione delle cellule CAR.“

Per quali tumori è indicata?

“Al momento, i primi risultati sono stati ottenuti in pazienti affetti da mieloma multiplo refrattario.“

Su quali altri tipi di cancro potrebbe funzionare?

“In prima battuta, nelle stesse forme di tumore ematologico sulle quali sono attive le CAR prodotte ex vivo (linfomi non Hodgkin, mieloma, leucemia linfoblastica).“

Sicurezza e persistenza dei virus oncolitici

Durata delle CAR-T endogene

Uno dei nodi del trattamento con CAR-T è la loro persistenza nell’organismo. Quelle endogene durano più a lungo di quelle ingegnerizzate?

“I risultati a nostra disposizione sono molto preliminari e sarebbe sbagliato dare certezze. Dai primi dati, sembrerebbe comunque che la persistenza delle CAR endogene sia molto soddisfacente. I linfociti T più “giovani”, in particolare, sarebbero più predisposti a trasformarsi in CAR.“

Profilo di sicurezza e reazioni alle citochine

Le CAR-T possono anche scatenare una reazione che produce citochine e intossica l’organismo: il problema si riduce, se sono autoprodotte?

“Sì, sembrerebbero avere un profilo di sicurezza eccellente. Forse questo è legato alla maggiore selettività di generazione dei linfociti T endogeni, ma, ripeto, i pazienti trattati sono ancora pochi e i risultati hanno bisogno di ulteriori conferme.“

Gestione dei rischi dei virus vettori

Le statistiche dicono che i virus usati come vettori possono, anche se molto raramente, riacquistare la loro patogenicità. Questo vale ovviamente per tutte le CAR T, sia quelle ingegnerizzate in laboratorio, sia quelle endogene. Come si pensa di superare questo rischio?

“Prima di tutto dobbiamo dire che questo rischio è molto basso, seppure non nullo, e probabilmente dipende dal concorso simultaneo di più eventi. Nel futuro, si potrà risolvere spegnendo selettivamente questa riattivazione impropria dei virus vettori utilizzando geni suicidi attraverso la somministrazione di farmaci.“

La ricerca sui virus oncolitici all’Istituto di Candiolo – IRCCS

Che cosa si fa a Candiolo su queste linee di ricerca dell’immunoterapia oncologica?

“Il nostro istituto continua ad impegnarsi sui vari fronti dello studio e della cura dei tumori in modo serio, appassionato ed equilibrato e sicuramente le terapie cellulari e l’immunoterapia rappresentano uno dei nostri grandi obiettivi.

Nell’ambito clinico, offriamo le tre diverse forme di immunoterapia (immunoterapia con farmaci, terapia cellulare con il trapianto allogenico e cellule CAR) per quei tumori, che abbiamo citato, in cui sono già adottate come standard di cura. Nell’ambito della ricerca clinica, abbiamo in progetto vari studi di immunoterapia e terapia cellulare in collaborazione con i colleghi del Centro Metropolitano di Torino.

Alcuni di questi studi riguardano le strategie per rendere più sicuro il trapianto allogenico come piattaforma per la terapia cellulare. Altri si concentrano sulle cellule TIL, i linfociti che infiltrano le metastasi e che vengono selezionati ed espansi prima di essere reinfusi nei pazienti. Nell’ambito della ricerca traslazionale, diversi nostri gruppi stanno studiando nuove strategie con le cellule CAR sia nei tumori ematologici, sia in alcuni tumori solidi: speriamo di poterle offrire presto, come nuove terapie, ai nostri pazienti.“

Maurizio Menicucci – Giornalista scientifico