Studiare il DNA per sconfiggere recidive e resistenze

Progetto Emagen – sottoprogetto Chrom-All

Ogni cellula del nostro corpo racchiude lunghissimi filamenti di DNA, che contengono le istruzioni per ogni funzione che la cellula stessa deve svolgere. Queste istruzioni sono molto abbondanti e dettagliate: se si srotolasse tutto il DNA presente in una cellula, la sua lunghezza arriverebbe quasi a due metri. La natura, tramite una complessa serie di avvolgimenti e ripiegamenti, ha trovato però un metodo molto ingegnoso per rendere compatta l’enorme lunghezza del DNA e ottimizzare così lo spazio occupato all’interno di un nucleo microscopico. In tempi recenti si è scoperto che questi ripiegamenti non servono solamente a ridurre lo spazio, ma sono anche alla base di come il DNA viene letto e determinano quindi quali istruzioni vadano seguite e quali ignorate.

È un po’ come una libreria su vari livelli: alcuni libretti si trovano in posizioni molto accessibili, mentre altri risultano “scomodi” da raggiungere e quindi vengono letti raramente. Ma la struttura di questa libreria non è costante: varie sezioni si riorganizzano e si ripiegano, così alcune istruzioni che in un certo momento erano tralasciate diventano improvvisamente molto applicate e viceversa. Tali riarrangiamenti della struttura accadono in vari momenti dello sviluppo di una cellula normale, ma sono ancora più pronunciati nella trasformazione in senso tumorale.

Ovviamente non è facile vedere cosa succede nell’infinitamente piccolo, difatti in passato le nostre capacità sperimentali non erano in grado di cogliere questi meccanismi di organizzazione del DNA, ma la situazione è cambiata drasticamente nell’ultimo decennio grazie a tecnologie di sequenziamento e di visualizzazione sempre più avanzate. Così oggi è possibile indagare a fondo cosa succede all’architettura del DNA quando una cellula diventa tumorale e le conseguenze che questo può avere sulla diagnosi e sulla terapia.

Dottor Francesco Boccalatte, Direttore del Laboratorio di Genomica Strutturale del Cancro Istituto di Candiolo – IRCCS

Questo aspetto è stato inizialmente indagato nel campo delle leucemie acute dei bambini, attraverso una serie di studi che ho iniziato alla New York University e che adesso troverà un’espansione proprio all’Istituto di Candiolo – IRCCS, all’interno del progetto EMAGEN. Grazie ai fondi del 5X1000 destinato alla Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro allargheremo questo studio a diverse forme tumorali, soffermandoci in particolare sul meccanismo delle resistenze ai farmaci.

A prova di ciò, incoraggianti dati preliminari ci hanno mostrato che dopo un numero variabile di cicli di chemioterapia la conformazione del DNA di alcune cellule si riorganizza di modo da attivare nuove informazioni che potenzialmente permettono di sfuggire all’effetto del farmaco. Siamo oggi in grado di cogliere questi cambiamenti fini, che prendono il nome di “resistenza epigenetica” (poiché non riguardano la sequenza del DNA, ma la sua conformazione) quando si sviluppano all’interno di una popolazione di cellule tumorali, fino a rivelare i sotto-cloni responsabili delle recidive.

Grazie a una migliore comprensione di questi meccanismi di resistenza interni alla cellula tumorale, uniti alle sempre più approfondite conoscenze dell’evoluzione del microambiente in risposta ai farmaci, in un futuro prossimo speriamo di mettere a punto protocolli mirati che, uniti a quelli tradizionali, saranno in grado di prevenire le recidive e la resistenza.

Dottor Francesco Boccalatte, Direttore del Laboratorio di Genomica Strutturale del Cancro Istituto di Candiolo – IRCCS