Scoperta una proteina che predice chi non risponderà alla chemioterapia

I pazienti con carcinoma del colon metastatico non operabile sono sempre trattati con chemioterapia. Tuttavia, solo circa la metà ottiene un controllo significativo della malattia, mentre l’altra metà è esposta a trattamenti inefficaci e agli effetti collaterali associati.

Nel nostro laboratorio all’Istituto di Candiolo – IRCCS ci siamo proposti di comprendere i meccanismi che determinano la resistenza a tali trattamenti. Lo abbiamo fatto utilizzando organoidi tumorali, cioè modelli tridimensionali derivati da campioni di pazienti che riproducono fedelmente le caratteristiche biologiche del tumore d’origine.

La ricerca sui meccanismi di resistenza al FOLFIRI

La nostra attenzione si è concentrata sul FOLFIRI. Si tratta di una combinazione di chemioterapici che rappresenta uno dei pilastri terapeutici nel percorso clinico dei pazienti con tumori del colon.

Abbiamo osservato che, dopo esposizione a questo trattamento, gli organoidi sensibili presentavano un marcato danno al DNA. Invece, in quelli resistenti la struttura del DNA restava pressoché intatta. Questo dato suggeriva che la resistenza potesse derivare da una più efficiente capacità di riparare le lesioni al genoma indotte dai farmaci.

Poiché gli enzimi coinvolti nella riparazione del DNA sono numerosi, abbiamo intrapreso un’analisi sistematica – lunga e a tratti frustrante – per individuare quale di essi avesse un ruolo determinante nei tumori resistenti.

Il ruolo della proteina RAD51

Dopo mesi di tentativi, l’indizio decisivo è arrivato quando abbiamo notato che la proteina RAD51 risultava più espressa e attiva negli organoidi resistenti. Il dato era robusto ma puramente associativo.

Per verificarne il valore funzionale abbiamo quindi introdotto RAD51 in modelli inizialmente sensibili, e abbiamo osservato che dopo l’espressione forzata di RAD51 acquisivano resistenza. Questo esperimento ha fornito la prova diretta che RAD51 rappresenta un determinante causale della mancata risposta al trattamento.

Lo studio multicentrico IRIS

Il passo successivo è stato testare il valore predittivo di RAD51 in ambito clinico. Poiché il marcatore può essere facilmente misurato su campioni diagnostici standard, la sfida principale non era tecnica ma logistica: ottenere una coorte ampia e ben caratterizzata di pazienti trattati con FOLFIRI.

In questo siamo stati aiutati da Silvia Marsoni (IFOM, Milano) e Salvatore Siena (Ospedale Niguarda), che hanno coordinato una rete di clinici tra Milano, Barcellona e Valencia.

Grazie alla loro collaborazione è stato possibile analizzare circa ottanta casi con dati clinici dettagliati. Lo studio multicentrico, denominato IRIS, ha confermato che un’elevata espressione di RAD51 si associa alla mancata risposta a FOLFIRI non solo nei modelli sperimentali ma anche nei pazienti.

Nuove strategie terapeutiche con inibitori ATM

A quel punto eravamo in grado di identificare i pazienti con alta probabilità di resistenza, ma restava aperta la domanda su come trattarli efficacemente. Poiché l’inibizione diretta di RAD51 non è attualmente praticabile in clinica, abbiamo cercato un bersaglio alternativo e individuato ATM, un enzima che regola a monte l’attività di RAD51. Nei nostri organoidi, la combinazione di un inibitore di ATM con FOLFIRI ha ripristinato una risposta terapeutica significativa.

Considerando che diversi inibitori di ATM sono già in fase di sperimentazione clinica, insieme a Silvia Marsoni stiamo ora lavorando per coinvolgere le aziende farmaceutiche nel disegno di uno studio dedicato.

Prospettive future per la cura personalizzata

Il nostro lavoro, pubblicato di recente su Cancer Discovery, è stato riconosciuto per il duplice contributo di consentire l’identificazione precoce dei pazienti non responsivi e di aprire prospettive concrete per nuove strategie terapeutiche.

Il progetto è stato svolto in larga parte da Marco Avolio e Simonetta Leto con il supporto dell’Unità di Anatomia Patologica guidata da Caterina Marchiò e della Divisione di Chirurgia Oncologica diretta da Felice Borghi.

Prof. Livio Trusolino e Andrea Bertotti
Laboratorio di Medicina Traslazionale del Cancro
Istituto di Candiolo – IRCCS
Professori Ordinari, Dipartimento di Oncologia, Università degli Studi di Torino